薄荷为唇形科多年生草本植物，具有较高的经济价值，在安徽等地区均有种植，其产业发展对促进区域农业经济增长等具有重要意义。其中，薄荷醇（Menthol，C10H20O）是其主要的挥发性成分之一。该成分作为一种环状单萜醇（CAS：2216-51-5，EINECS：218-690-9，FEMA：2665），具有抗菌、抗炎等多种药理活性。其被广泛应用于药剂开发、化妆品制作、食品调味、农药调配等行业。近年来，越来越多的研究人员认识到中草药特定有效成分在重大疾病防治中具有重要作用，开发并利用中药药理活性成为研究热点。目前关于薄荷成分的研究主要集中在薄荷精油、薄荷叶的有效成分分析方面。关于薄荷醇的药动学、药效学、毒理学等研究较少。因此，本文利用PubMed、Web of Science、Google Scholar、Scopus等数据库，以Menthol为关键词，基于检索文献对薄荷醇的药理研究进行综述，为加快其开发应用提供参考。
1 药动学
表1 不同给药剂量薄荷醇主要药动学参数 |
| 年龄/岁 | 口服给药/mg | AUC/[（µg· h）/mL] | MRT/h | Cmax/（µg/mL） | Tmax/h | T1/2/h | 文献 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1～11 | 180 | 3.14±0.98 | 3.8±1.0 | 1.19±0.46 | 2.4±1.0 | 2.10±1.30 | [2] |
| 1～11 | 360 | 7.55±2.30 | 4.7±1.2 | 2.47±1.29 | 2.9±1.5 | 3.50±1.50 | [2] |
| 1～10 | 540 | 13.38±3.80 | 4.6±1.1 | 4.04±1.74 | 1.7±1.3 | 4.60±2.40 | [2] |
| 19～54 | 100 | 1.21±0.02 | 0.56±0.15 | [3] | |||
| 7～15 | 187 | 3.56±0.61 | 7.8±1.2 | 6.98±0.24 | 5.3±2.4 | 2.00±1.00 | [4] |
| 1～29 | 180 | 3.27±0.54 | 1.19±0.32 | 3.0±1.2 | 3.50±0.90 | [1] |
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2 药效学
薄荷醇作为传统芳香性中药代表性药物之一，其应用时间较长。本文结合相关文献，对其抗菌、抗病毒等活性作用进行分析，为其进一步开发应用提供参考。
2.1 抗菌作用
薄荷醇除本身具有良好的抗菌作用外，与其他抗菌药有明显的协同作用。Pemmaraju等[7]利用棋盘法证实了薄荷醇可显著增强氟康唑对白念珠菌的抑菌作用，二者联合使用可影响细菌生物膜的形成，对降低细菌耐药性具有积极意义。Mahmoudi等[8]研究发现，薄荷醇与环丙沙星和亚胺培南联用时，可使鲍氏不动杆菌的MIC分别降低4倍和8倍。此外，薄荷醇通过抑制细菌外排泵的表达，使致病菌株对亚胺培南的耐药性降低[8]。Neagu等[9]研究发现，该物质可增加传统抗生素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抗菌作用。同时，该物质常被开发成渗透促进剂，用于促进抗菌药物经皮肤、肠道等黏膜或屏障组织的吸收，因此薄荷醇作为药用辅料同样具有优秀的抗菌增强效应。
2.2 抗病毒作用
2.3 抗真菌作用
真菌感染分为浅部真菌和深部真菌感染，会引起红斑、丘疹、水疱及脱屑等症状。薄荷醇对多种真菌具有较好的抑制作用，其在该方面研究较为广泛。Moleyar等[12]研究表明，400 μg/L的薄荷醇处理48 h对匍匐茎根霉孢子具有显著的致死作用。Ramsewak等[13]研究表明，薄荷醇对毛癣菌、犬小孢子菌、毛癣表皮菌、表皮菌以及灰霉病菌和果霉病菌均具有较好的抑制作用。Sabzghabaee等[14]研究发现，使用5%薄荷醇可以增加2%克霉唑乳膏的药效，缓解红斑和脓疱等症状。Dambolena等[15]探究了不同薄荷醇立体异构体的抗真菌效应，发现其具有较好的抗黄萎病镰刀菌作用，MIC在1.5～2.0 mg/mL；其中，200 mg/L薄荷醇可使黄萎病菌的生长速度降低75%。Jakub等[16]研究发现，薄荷醇可以扰乱和抑制真菌生物膜的形成，具有良好的抗真菌和抗黏着作用。
2.4 抗炎活性
炎症是外界物理、化学或生物等因素刺激机体产生一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍等。Juergens等[17]证实了不同结构薄荷醇均具有较好的抗炎作用，7 mg/mL薄荷醇可使炎症中间产物前列腺素E2、白三烯和花生四烯酸含量分别降低56.6%、64.4%和64.2%。炎症反应中，瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）的高表达会加剧疼痛、热等症状。Takaishi等[18]研究表明，薄荷醇可以下调细胞中TRPV1的表达水平，进而缓解炎症反应。Zhang等[19]研究表明，薄荷醇通过降低食管上皮细胞中TRPV1的表达量，从而有效缓解胃酸反流引起的炎症反应。Rozza等[20]评估了0.5%薄荷醇乳膏对皮肤创伤性炎症的治疗效果，结果发现，薄荷醇可以显著降低炎症细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA水平；增加超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GR）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和还原型谷胱甘肽（GSH）等抗氧化酶的含量。Liu等[21]研究表明，薄荷醇可激活炎症细胞的AMPK-ULK1和AMPK-Nrf-2通路，以维持细胞自噬水平，对乳腺炎具有较好的缓解作用。细胞Ca2 +、Na+、K+等离子通道水平对炎症过程具有调节作用。Umezu等[22]研究发现，薄荷醇可以通过改变Ca2+和Na+通道水平发挥抗炎作用 。此外，薄荷醇还可以影响细胞TRPV3、TRPA1、TRPM8等受体的表达，对胃肠炎、皮肤黏膜炎症、多种慢性炎症、肺炎、乳腺炎等具有较好的缓解作用。
2.5 抗肿瘤作用
多项研究显示，薄荷醇是未来开发抗癌药物的有机化合物。Wang等[23]研究发现，薄荷醇对前列腺癌细胞（DU145）的生长有较为明显的抑制作用，其可以作用TRPM8和TRPA1的靶点，诱导肿瘤细胞周期阻滞在G0/G1期；同时，通过下调黏附激酶抑制DU145细胞的迁移。Lu等[24]研究发现，薄荷醇对小鼠白血病WEHI-3细胞的细胞毒性呈剂量依赖性，在薄荷醇的作用下，Mac-3和CD11b标志物含量降低，说明巨噬细胞和粒细胞前体分化受到抑制。Liu等[25]研究表明，薄荷醇可以激活非小细胞肺癌模型A459和H1299细胞Akt信号通路，促进癌细胞凋亡并抑制其增殖和迁移。Charoensedtasin等[26]研究表明，薄荷醇可以作用于ATG3和Caspase-3，从而诱导急性白血病细胞的凋亡。此外，多项研究表明，薄荷醇与化疗药物之间相互作用，对增加肿瘤化疗效果、降低耐药性具有重要意义。P糖蛋白（P-gp）是一种ATP结合盒转运蛋白，参与抗癌药物外排。Eid等[27]研究发现，薄荷醇可以降低癌细胞Caco-2和CEM/ADR5000中P-gp的表达量。Naksawat等[28]研究发现，薄荷醇联合柔红霉素对白血病细胞系NB4及Molt-4有协同细胞毒性作用；其通过上调Caspase-3、BAX、p53和下调MDM2诱导细胞凋亡；通过上调ATG3和下调mTOR诱导肿瘤细胞自噬。
2.6 镇痛作用
疼痛是组织损伤引起的一种不愉快的主观感觉，可累及全身各部位、组织和器官。Stengel等[29]和Binder等[30]研究表明，薄荷醇的应用可显著降低人的冷痛和热痛感觉以及机械疼痛阈值。Li等[31]和Galeotti等[32]研究表明，薄荷醇可抑制神经元膜的Ca2+内流，从而激活瞬时受体电位阳离子通道亚家族成员8（TRPM8），减轻神经损伤或化学刺激后的机械性异位性痛觉和热痛觉；同时，其可通过调节神经系统的γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸受体产生镇痛效果。神经递质传递是疼痛的重要过程，Pan等[33]研究表明，薄荷醇可以阻断神经细胞的电压门控Ca2+和Na+通道，抑制GABA等神经递质的传递，从而降低神经元兴奋性，进而对炎症性疼痛产生中枢镇痛作用。其镇痛效果与其立体异构体、浓度、作用时间密切相关[34]。
2.7 止痒作用
2.8 其他药理活性
Choudhary等[37]研究表明，薄荷醇能显著增强线虫的毒性作用。其对线虫体内的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）展现出较强的选择性作用。Fabbri等[38]利用正戊醇设计了薄荷醇前药，提高了其亲脂性，增加了薄荷醇对引起肺泡型棘球蚴病的病原体多房棘球绦虫的抗虫活性。Bastaki等[39]研究发现，薄荷醇具有抗氧化特性，通过提升细胞内的GSH水平，减少丙二醛（MDA）的生成，从而有效抑制脂质过氧化反应，保护细胞免受氧化应激的侵害。Matouk等[40]研究显示，薄荷醇能够调节炎症介质的表达，缓解氧化应激反应，增强肝脏抗氧化酶的活性，并有效抑制肝细胞凋亡。薄荷醇在减轻自由基所致的氧化损伤以及增强细胞抗氧化防御机制中具有重要作用。Fujita等[41]证实了薄荷醇可以通过激活冷敏感的TRPM8受体，有效增强了鼻黏膜对气流的神经敏感性。Hans等[42]研究表明，薄荷醇对三叉神经神经元nAChR具有一定的抑制作用，其能有效减少由尼古丁或乙酰胆碱引发的电流活动。相关研究为薄荷醇调控神经传递提供了参考。
3 药剂学
药物的吸收受机体内多种渗透屏障的影响，因此，开发薄荷醇作为渗透促进剂具有重要意义。目前，薄荷醇起效的生理屏障主要包括血脑屏障、毛细淋巴管渗透屏障、胃肠道吸收屏障、皮肤以及黏膜系统。作用机制是下调皮肤组织中紧密连接蛋白的表达水平，如图1所示。
3.1 血脑屏障
3.2 淋巴渗透屏障
淋巴管和淋巴结通过抗原呈递细胞（APC）将免疫活性物质、淋巴示踪剂或治疗剂等引流到淋巴管中，进而发挥适应性免疫作用。初始淋巴管内皮细胞间存在不连续的按钮状外观，主要涉及紧密连接蛋白等，具有半透过性，是淋巴摄取的主要障碍。Li等[45]研究表明，开发薄荷醇纳米脂质体作为树突状细胞疫苗佐剂，能显著降低内皮细胞ZO-1、Occludin、Claudin-5基因的表达，促进树突状细胞成熟；上调树突状细胞和淋巴内皮细胞表达关键细胞因子，为开发薄荷醇等药物作为树突状疫苗佐剂提供参考。
3.3 肠道上皮屏障
肠道上皮细胞屏障是阻碍有毒物质进入血液的重要屏障，对维持机体健康具有重要作用，但也限制了许多治疗药物进入血液。P-gp蛋白是保护肠道上皮细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，在细胞膜中高表达，不停地将外来疏水药物排出细胞外。Wang等[46]研究发现，薄荷醇可以增加肠道上皮细胞模型Caco-2摄取Rho-123，降低P-gp的表达水平。
3.4 皮肤渗透屏障
随着生物技术的不断发展，近年来透皮给药制剂的发展突飞猛进。而透皮给药最大的障碍在于角质层，其位于表皮的最外层。角质层在保护皮下组织，避免皮下组织感染、脱水、抵抗化学和外力等方面起到决定性作用。角质层是透皮制剂中活性成分药物进入皮下血管的最大障碍。Ti等[47]研究发现，薄荷醇可以通过打开表皮的角质层，增加双氯芬酸钠透皮渗透。表明其可作为皮肤渗透促进剂以增加药物疗效。
4 毒理学
综上，文献调查发现，薄荷醇具有多种药理作用，包括抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎、镇痛、止痒、抗寄生虫、渗透促进等。然而，其药理活性研究较少，如止泻、伤口愈合、保肝、抗溃疡等。同时，关于其药理作用的具体分子机制有待进一步深入，未来可利用细胞与分子试验等方法，深入探讨其作用机制。通过以上研究，拓展薄荷醇在农业领域的应用，例如，开发基于薄荷醇的新型植物源兽药或饲料添加剂，促进绿色健康养殖，彰显其作为天然活性分子的巨大经济与社会价值。